Итак, новый номер ББ выходит в свет как раз накануне проведения в Москве очередного,  XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».

Конечно же, при обсуждении в рамках этого мероприятия самых различных проблем, связанных с оздоровительным применением БАД, обязательно пойдет речь и о добровольной сертификации биокорректоров на эффективность, и о подтверждающих эту эффективность клинических исследованиях биодобавок.

С учетом того, что некоторые читатели ББ примут участие в Конгрессе, мы сочли небесполезным привести некоторые сведения о корректных, с точки зрения доказательной медицины, клинических исследованиях, объектом которых являются безрецептурные лекарственные средства.

Не только потому, что процедура клинических исследований для БАД продолжает обсуждаться, а скорее по той простой причине, что, как совершенно правильно указывается в одном из маркетинговых исследований, «российские посетители аптек, принимая решения по большинству безрецептурных покупок без врачебной консультации, очень слабо дифференцируют собственно ЛС и БАД: для них все это – лекарства. Безусловно, в долгосрочной перспективе ситуация изменится: существенно большую роль на фармрынке будут играть квалифицированные врачебные предписания, значительная часть рынка БАД переместится в супермаркеты и т.д. Но в обозримые 5-10 лет, по-видимому, нынешняя ситуация слабой дифференциации ЛС и БАД сохранится».

Как утверждает в еженедельнике АиФ президент Общества специалистов доказательной медицины К. Данишевский, такие ЛС, как ВАЛИДОЛ, КОРВАЛОЛ, НАСТОЙКА БОЯРЫШНИКА, БИСЕПТОЛ, РИБОКСИН, КРИСТЕПИН, а также многие витамины и микроэлементы – совершенно неэффективны. А ведь для их регистрации клинические испытания являлись совершенно необходимой стадией, тогда как для БАД, как считает большинство врачей, эти испытания не проводятся.

К сожалению, многие производители БАД, в том числе и желающие получить сертификат эффективности своей продукции в СДС, весьма смутно представляют, как должны быть проведены испытания и приносят в Органы сертификации документы, отражающие малодостоверную информацию.

Но так ли велика пропасть между ними и производителями ЛС? Посмотрим, что должно быть у последних в идеале и что реально наблюдается в жизни.

Вот список вопросов, ответы на которые рекомендуется знать даже добровольцам, решившим принять участие в клинических исследованиях ЛС.

1. Что такое клиническое исследование?
2. Что такое программа (протокол) исследования?
3. Зачем нужна программа (протокол) исследования?
4. Что такое этапы (фазы) клинического исследования?
5. Кaкая защита существует для участников исследования?
6. Что такое информированное согласие?
7. Кто может участвовать в клиническом исследовании?
8. Кто заказывает (спонсирует) клиническое исследование?
9. Что происходит во время клинического исследования?
10. Что такое плацебо?
11. Что такое контрольная группа?
12. Что такое "слепое" или "замаскированное" исследование?
13. Что такое "двойное слепое" или "двойное замаскированное" исследование?
14. Что такое побочный эффект и неблагоприятная реакция препаратов?
15. Какие преимущества и опасности (риски) существуют в случае участия в клиническом исследовании?
 

А вот и краткие ответы на эти вопросы.

Клиническое исследование - любое исследование медицинского продукта с участием людей в качестве субъектов, направленное на выявление или подтверждение клинического фармакологическою и/или фармакокинетического эффекта исследуемого препарата и/или выявление нежелательных реакций. Клинические исследования, также называемые медицинскими исследованиями (испытаниями), используются для того, чтобы определить, являются ли новые лекарства и/или методы лечения в равной степени безопасными и эффективными. Тщательно проводимые клинические исследования являются наиболее быстрым и безопасным путем для поиска эффективных методов лечения заболеваний или симптомов.

Идеи для клинических исследований обычно приходят от ученых-исследователей. Когда исследователи проверяют новые методы лечения или процедуры в лабораториях (на животных или в пробирке) и получают обнадеживающие результаты, они начинают планировать первый этап (1 фазу) клинических исследований на человеке. Новые методы лечения проходят испытания на человеке только после лабораторных испытаний и опытов на животных, показавших обнадеживающие результаты.

Все клинические исследования основываются на своде правил, называемом протоколом. Протокол описывает типы людей, которые могут принимать участие в исследовании; расписание тестов, процедур, приема препаратов и дозировок, а также длительности исследования. Пока пациенты участвуют в клиническом исследовании, они регулярно наблюдаются исследовательским персоналом для контроля за состоянием их здоровья, безопасностью и эффективностью лечения.

В клинической практике давно известно, что препараты, содержащие одни и те же активные вещества, имеющие одинаковые лекарственные формы и дозировки, но выпускаемые разными фирмами-производителями (так называемые препараты-дженерики), могут различаться по терапевтической эффективности и побочным эффектам. Причина - в различии биологической доступности (времени действия и степени всасывания) действующего вещества, которая зависит от его высвобождения. В настоящее время исследование биодоступности и биоэквивалентности является одним из видов клинических испытаний.

Обязательным этапом разработки нового медикамента являются доклинические испытания. Прежде чем одобрить начало клинических испытаний нового лекарственного препарата, рассматриваются результаты его доклинических испытаний.

   Клинические исследования экспериментальных лекарственных средств проходят четыре этапа (фазы).

  На первом этапе (1 фаза) клинического исследования исследователи изучают новое лекарство или метод лечения на небольшой группе людей (20-80 человек), для того чтобы сначала определить его безопасность, установить интервал безопасных доз и идентифицировать побочные эффекты.

  На втором этапе (II фаза) изучаемое лекарство или метод лечения назначается большей группе людей (100-300 человек), с целью убедиться, является ли оно эффективным, а также для дальнейшей проверки его безопасности.

  На третьем этапе (III фаза) изучаемое лекарство или метод лечения назначается еще большим группам людей (1000-3000 человек) для подтверждения эффективности и безопасности, контроля побочных эффектов, а также для сравнения с часто используемыми препаратами и методами лечения, накопления информации, которая позволит использовать это лекарство или метод лечения безопасно.

  Четвертый этап (IV фаза) исследований проводится после того, как лекарство или метод лечения были разрешены для применения Министерством здравоохранения РФ. Эти исследования продолжают тестирование изучаемого препарата или метода лечения с целью дальнейшего сбора информации о его воздействии на различные группы людей и выявлении любых побочных эффектов, проявляющихся при длительном использовании.

Современные требования к клиническим исследованиям:
    1. Перед началом любого исследования требуется провести стандартизацию методики, контроля и документирования в соответствии с критериями доказательной медицины.
    2. Обязательным условием объективности любого исследования является достоверность и точность данных. Для этого необходимо выполнять ряд требований.
    Использовать точные диагностические методы (например, вместо простого изменения АД - его суточный мониторинг, вместо исследования уровня глюкозы в крови - уровень гликозилированного гемоглобина и др.)
    Оценку результатов должен осуществлять клинический совет, а не один исследователь.
    При сравнительных исследованиях группы пациентов должны быть совершенно однородны.
    Предварительные результаты должны быть конфиденциальны (это исключает возможность влияния фармацевтической фирмы на результаты исследования).
    Добросовестность медицинского персонала (необходимо предварительное обучение медсестер и лечащих врачей).
    3. Соблюдение прав субъектов исследования (обеспечивается утверждением протокола исследования в этическом комитете или комиссии страны).

   Правительство и Министерство здравоохранения РФ разрабатывают строгие правила и законы для защиты людей, участвующих в клинических исследованиях. Возможность проведения каждого клинического исследования лекарственных средств, медицинской техники и вакцин в России должна быть разрешена Министерством здравоохранения, а также одобрена независимым Этическим комитетом при медицинском учреждении, для того, чтобы риски исследования были настолько низки, насколько это возможно, а потенциальная польза перевешивала возможный вред для здоровья людей.

Даже если после проведения клинических исследований ЛС успешно зарегистрировано, его эффективность может быть проанализирована повторно (на основании «объективных данных») Институтом по независимой оценке медицинских технологий, который является общественным экспертным органом. Видимо, полного доверия к результатам предрегистрационных клинических исследований у специалистов все-таки нет.

Вот в какой форме представляются результаты экспертной оценки этим Институтом.

1. Оценка лекарственных медицинских технологий

1.1.    Наименование лекарственного средства

1.1.1.         Непатентованное наименование

1.1.2.         Синонимы

1.2.    Оцениваемая технология (например, применение для лечения деменции, или использование при почечной недостаточности, или применение для профилактики анемии и т.д.)

1.3.    Проанализированные источники сведений о технологии и их характеристика

1.3.1.         Наименование источника (название работы)

1.3.2.         Авторы

1.3.3.         Место публикации (название, год, номер, страница)

1.3.4.         Характеристика издания (перечислить варианты и дать возможность выбора – двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное и т.д. – признаки, определяющее качество – или мета-анализ, систематический обзор, моделирование (метод), исследование затраты\эффективность, затраты\выгода, затраты\полезность (утилитарность))

1.3.5.          Краткая характеристика результатов: оцениваемые критерии, цифры, полученные в исследовании, выводы

1.3.6.         Краткое аналитическое заключение по исследованию

1.4.    Общее заключение по исследуемой лекарственной медицинской технологии:

А. Имеются убедительные доказательства

В. Имеются малоубедительные доказательства

С. Доказательств нет

D. Имеются относительно убедительные отрицательные доказательства

E. Имеются убедительные отрицательные доказательства

2. Оценка нелекарственных медицинских технологий

2.1.  Наименование медицинской технологии

2.1.1.         Зарегистрированное наименование медицинской технологии

2.1.2.         Наименование медицинской технологии согласно Номенклатуре работ и услуг в здравоохранении

2.2.  Применение оцениваемой медицинской технологии (например, применение для диагностики деменции, или использование при лечении почечной недостаточности, или применение для профилактики гриппа и т.д.)

2.3.  Проанализированные источники сведений о технологии и их характеристика

2.3.1.         Наименование источника (название работы)

2.3.2.         Авторы

2.3.3.         Место публикации (название, год, номер, страница)

2.3.4.         Характеристика издания (перечислить варианты и дать возможность выбора – двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное и т.д. – признаки, определяющее качество – или мета-анализ, систематический обзор, моделирование (метод), исследование затраты\эффективность, затраты\выгода, затраты\полезность (утилитарность))

2.3.5.          Краткая характеристика результатов: оцениваемые критерии, цифры, полученные в исследовании, выводы

2.3.6.         Краткое аналитическое заключение по исследованию (пока – в виде текста)

2.4.  Общее заключение по исследуемой лекарственной медицинской технологии:

А. Имеются убедительные доказательства

В. Имеются малоубедительные доказательства

С. Доказательств нет

D. Имеются относительно убедительные отрицательные доказательства

E. Имеются убедительные отрицательные доказательства

Поскольку процесс оценки эффективности Институтом, как говорится, пошел, представляем некоторые из полученных результатов, представленные в вышеуказанной форме.

1. Аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (Имунофан) – краткий обзор доказательств эффективности

Обзор представлен в соответствии с требованиями, предъявляемыми Международной сетью агентств по оценке медицинских технологий (INAHTA) к отчетам по оценке медицинских технологий.

Дата проведения поиска – июль 2006 года.

Фармакотерапевтическая группа: средства для профилактики и лечения инфекций (прочие средства для профилактики и лечения инфекций).

Показания для применения из клинико-фармакологической статьи к препарату:  профилактика и лечение иммунодефицитных состояний различной этиологии у детей и взрослых: комбинированная терапия опухолей, папилломатоза гортани и ротоглотки у детей, оппортунистические инфекции (цитомегаловирусная и герпетическая инфекция, токсоплазмоз, хламидиоз, пневмоцистоз, криптоспоридиоз), комплексная терапия ВИЧ-инфекции, хронический вирусный гепатит, хронический бруцеллез, дифтерия (в т.ч. бактерионосительство), ожоги, септический эндокардит, длительно незаживающие раны, гнойно-септические осложнения, бронхообструктивный синдром, холецистопанкреатит, ревматоидный артрит, псориаз. В качестве адъюванта при вакцинации против бактериальных и вирусных инфекций у взрослых.

Правильное написание по MeSH: thymohexin.

Лекарственное средство не представлено в Перечне жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН.

Доказательства эффективности:

По результатам поиска в Medline не было выявлено ни систематического обзора, мета-анализа с упоминанием использования данного препарата.

В Tripdatabase и National Guideline Clearignhouse не найдено ни одного клинического практического руководства с упоминанием Дерината. 

В Medline найдено 1 рандомизированное контролируемое испытание Имунофана в комплексной терапии хронических гепатитов, в испытании использовались суррогатные конечные точки [1]. 

Заключения для практики: данных об эффективности Аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина не найдено.

Литература:

1. Pinskii LL, Belianskii II. Effectiveness of complex containing antrale and tymohexine in the treatment of patients with chronic hepatitis. Lik Sprava. 2005 Jun;(4):61-4. [abstract]

2. Применение альфа-липоевой кислоты при диабетической нейропатии. Тиоктовая кислота

Фармакотерапевтическая группа: гормоны и средства, влияющие на эндокринную систему (инсулин и средства для лечения сахарного диабета).

Показания к применению из клинико-фармакологической статьи к препарату (для лекарственного препарата – раствор для инъекций): диабетическая и алкогольная полиневропатия.

Написание препарата по MeSH: alpha-lipoic acid.

Препарат представлен в Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств: восстановительный период инсульта, особенно у пациентов в трофическими нарушениями^В, диабетическая нейропатия^А, Назначается при сосудистых заболеваниях головного мозга.

В мета-анализе исследований, посвященных терапии диабетической полинейропатии показано, что применение Тиоктовой кислоты увеличивает частоту выявления положительных неврологических симптомов у больных диабетом с симптоматической полинейропатией при применении суточной дозы 600 мг внутривенно на протяжении 3-х недель [1]. При такой схеме лечения показатели шкалы симптомов (Total Symptom Score) в нижних конечностях превосходят на 24% показатели пациентов из группы плацебо. На 16% различаются показатели шкалы Neuropathy Impairment Score of the lower limbs между пациентами из группы Тиоктовой кислоты и плацебо. В то же время в группе плацебо улучшение наступило самостоятельно у 36,9% пациентов (!) против 52,7% в группе Тиоктовой кислоты. Это говорит о том, что само по себе активное лечение пациентов с диабетом приводит к улучшению симптоматики полинейропатии.

Данный мета-анализ основан на результатах 4-х рандомизированных контролируемых испытаний: ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II. Общее количество пациентов в обзоре составило 1258 человек. Исследования ALADIN I, ALADIN III, NATHAN II были многоцентровыми, SYDNEY – моноцентровым (проведено в России). Все эти исследования были спонсированы компанией VIARTIS GmbH, Германия. Авторы отобрали для мета-анализа только исследования этой компании, так как по их данным больше никто подобных исследований не проводил. Это относится к серьезным нарушениям методологии систематических обзоров и значительно повышает риск смещения результатов обзора. В исследованиях 90% пациентов составили пациенты с диабетом 2 типа (!). Таким образом, качественных данных по использованию Тиоктовой кислоты при диабете 1 типа практически не имеется.

Среди исследований также наблюдается разнородность результатов. Так, самое большое испытание – ALADIN III (503 участника) продемонстрировало равную эффективность Тиоктовой кислоты и плацебо. Нижняя граница эффективности Тиоктовой кислоты в исследовании ALADIN I приближается к нулю. Самый значительный эффект препарата показан в российском моноцентровом испытании (SYDNEY). Если исключить результаты этого исследования из общего анализа, эффективность Тиоктовой кислоты составит 49,4% против 40,7% (улучшение у которых наступает без препарата) в группе плацебо.

В Tripdatabase и National Guideline Clearignhouse не найдено ни одного клинического практического руководства с упоминанием тиоктовой кислоты. 

В настоящее время в Кокрейновской библиотеке опубликован протокол систематического обзора «Применение альфа-липоевой кислоты при диабетической периферической нейропатии», выход обзора ожидается в 2007 году [2].

Заключение для практики: в настоящее время имеются ограниченные и противоречивые данные по эффективности тиоктовой кислоты только при диабетической полинейропатии (при диабете 2 типа) при лечении на протяжении 3-х недель (внутривенные инфузии) – улучшение наступает у 35% пациентов без использования препарата и у 52% при его применении. Эффективность более короткого курса (менее 3-х недель) невыяснена. Применение этого препарата при других состояниях нецелесообразно.

Литература:

1. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004 Feb;21(2):114-21.
2. N Mirza, D Cornblath, S Hasan, U Hussain. Alpha-lipoic acid for diabetic peripheral neuropathy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD005492. DOI: 10.1002/14651858.CD005492.

3. Дезоксирибонуклеинат натрия – краткий обзор доказательств эффективности

Дата проведения поиска – июль 2006 года.

Торговое наименование: Деринат

Фармакотерапевтическая группа: средства для профилактики и лечения инфекций (прочие средства для профилактики и лечения инфекций); противоопухолевые, иммунодепрессивные и сопутствующие средства (сопутствующие средства для лечения опухолей). 

Показания к применению из клинико-фармакологической статьи к препарату: угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения) у онкологических больных, вызванная цитостатиками (моно- или полихимиотерапией) или комбинированным химиолучевым лечением. Дезоксинат (дополнительно): профилактика миелодепрессии перед началом цикла химиотерапии, особенно при повторной, в ходе нее и после ее окончания; острое воздействие ионизирующего облучения в дозах, вызывающих развитие лучевой болезни II-III ст. Деринат (дополнительно): стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастродуоденит, ИБС, хронические ишемические заболевания сосудов нижних конечностей (II-III ст.), трофические язвы, длительно незаживающие раны, гнойно-септические процессы, ожоги, отморожения, при подготовке тканей к ауто- и аллотрансплантации и в период приживления трансплантатов, простатит, вагинит, эндометрит, бесплодие, импотенция, вызванные хроническими инфекциями, хронический обструктивный бронхит, в хирургической практике - пред- и послеоперационный периоды.

Написание по MeSH: не найдено. Латинское написание: Sodium deoxyribonucleate.

Лекарственное средство не представлено в Перечне жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН.

Данные об эффективности

По результатам поиска в Medline не было обнаружено ни одного систематического обзора, мета-анализа с упоминанием использования данного препарата.

В Tripdatabase и National Guideline Clearignhouse не найдено ни одного клинического практического руководства с упоминанием Дерината. 

В Medline не найдено ни одного рандомизированного контролируемого испытания Дерината.

Заключения для практики: данные по эффективности препарата не найдены.

4. Полиоксидоний – краткий обзор доказательств эффективности

Дата проведения поиска – июль 2006 года.

Фармакотерапевтическая группа: средства для профилактики и лечения инфекций (прочие средства для профилактики и лечения инфекций); противоопухолевые, иммунодепрессивные и сопутствующие средства (сопутствующие средства для лечения опухолей). 

Показания к применению из клинико-фармакологической статьи к препарату: у взрослых в качестве иммуностимулятора (в составе комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся угнетением иммунитета): гнойно-септические заболевания; острые и хронические вирусные и бактериальные инфекции; простатит, уретрит, хронический пиелонефрит, цистит; хронический сальпингоофарит, эндометрит, кольпит (бактериальный и неспецифический); эктопия влагалищной части шейки матки, дисплазия шейки матки, лейкоплакия травматической и вирусной этиологии; угнетение иммунитета и кроветворения после лучевой и химиотерапии у онкологических больных; для активации регенераторных процессов (переломы, ожоги, некрозы); профилактики инфекционных осложнений у хирургических больных.

Правильное написание по MeSH: polyoxidonium.

Лекарственное средство отсутствует в Перечне жизненно необходимых лекарственных средств Формулярного комитета РАМН.

В Medline найдено 1 рандомизированное контролируемое испытание в 1998 г на 56 пациентах с суррогатными конечными исходами (гематологические изменения) [1].

Заключение для практики: данные по эффективности препарата не найдены.

Литература:

Наконец, с близким для нашего сердца  сырьем для получения БАД (Гинкго билоба)

«СВОДНАЯ ТАБЛИЦА ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ ПРИ ИНСУЛЬТЕ ИЗ КОКРЕЙНОВСКИХ СИСТЕМАТИЧЕСКИХ ОБЗОРОВ»

Какие же выводы напрашиваются из представленного выше материала?

1. С доказательствами клинической эффективности ЛС существуют отнюдь не меньшие проблемы, чем с аналогичными доказательствами для биокорректоров, поэтому их противопоставление («БАД, в отличие от ЛС, не лечат, т.к. законодательно это пища, к тому же недостаточно изученная») далеко не всегда оправдано.

2. К восхвалению процедуры перерегистрации БАД в ЛС тоже надо относится с осторожностью, ведь и в этом случае перерегистрация не заменит сомнительную эффективность.

3. Если бы процедура экспертной оценки эффективности, основанная на изучении публикаций и отчетов по клиническим исследованиям, была применена по отношению к биокорректорам, то число БАД с доказанной эффективностью измерялось бы единицами, при наличии на рынке более чем 5 тыс. биодобавок, зарегистрированных в РФ.

4. Вместо бесплодных дискуссий по поводу целесообразности/нецелесообразности добровольной сертификации БАД на эффективность, необходимо стандартизировать процедуру их клинических исследований или принять в качестве таковой нормативные требования к ним, используемые для ЛС.

Комментарии к продажам

ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ ОБЪЕМОВ ПРОДАЖ БАД В РФ (* январь 2006 г. – 100%)

CОПОСТАВЛЕНИЕ ОБЪЕМОВ ПРОДАЖ БАД ПО СРАВНЕНИЮ С СООТВЕТСТВУЮЩИМИ МЕСЯЦАМИ ПРЕДЫДУЩЕГО ПЕРИОДА Δ % (* январь 2006/январь 2005 г.)

Февраль-март 07

Минуло еще два месяца наступившего года. Напомним, что январь-07 по продажам был весьма неплох. Февраль дал еще 2% прибавки (т.е. получилось около 120% по отношению к январю-06), а соответствующий февраль прошлого года оказался превзойденным уже примерно на 10%.  Март прибавил к февральской величине еще 4% (т.е. 6% к январю-07), но это всего-навсего оказалось выходом на прошлогодний мартовский уровень продаж  (различие с соответствующим мартом-06 равно нулю). Конечно, как производителей, так и торговцев такая динамика уже не радует, но что делать? Наверное, не радует и потребителей эффективность некоторых БАД.